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类风湿性关节炎的成因
类风湿性关节炎的致病因素复杂多样，目前大家普遍认同的是类风湿关节炎是在遗传背景下多因素作用的结果。
研究发现，类风湿关节炎与许多基因有关，如HLA-DR4超可变区5个氨基酸序列的基因，PTON22多态性等等，
这些都是类风湿关节炎的易感基因，但具有易感基因的人不一定会发病。
目前研究发现的可能相关的因素有雌激素水平，吸烟，病毒、细菌等微生物等等。
在这些各种因素作用下，通过共同抗原，免疫调节异常等机制，就产生了攻击自身组织的自身抗体，近年
来的研究发现自身抗体也不是唯一的，目前发现的自身抗体有类风湿因子（针对IgG Fc段的自身抗体），
抗环瓜氨酸肽抗体，抗角蛋白抗体等。
小鼠品系选择
大量的风湿免疫相关的科研工作者正致力于RA的病因研究，实验动物模型的合理选择成为RA研究的基本保证。常用模型多为7-8周龄的DBA/1 (DBA)小鼠或C57BL/6 (B6)小鼠，
并且配备SPF级实验室条件以及高脂肪饮食。该类小鼠和人的关节炎易感基因型高度一致，通过现代基因修饰技术对模型动物的改良可以阐明免疫介导的关节炎分子作用机制；造模操作规程简单成熟，方便实验重复。
类风湿性关节炎建模方法
不同诱导型RA动物模型所反映的RA特征和免疫机制是有所不同的。因此，可结合课题特点和实验设计选
择具体的动物品系和诱导方式。小派在这里列举三种模型仅供老师们参考。
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佐剂诱导的关节炎（AA）
AA最早由Freund于20世纪50年代创立，又称弗氏佐剂关节炎模型，介导的溶剂可分为完全佐剂（CFA）
和不完全佐剂（IFA）两种。作为研究免疫性关节炎动物的基本模型之一，可用于RA药物药效测试。
造模机制[1]：基于抗原模拟机制，位于结核杆菌的一个蛋白分子MtbH37Ra与关节滑膜上的一个糖蛋白
分子HSP650结构相似，可以被同一株T细胞克隆所识别，从而诱发针对关节的免疫反应。
模型特点：模型制备方法简单，发病较快，临床表现类似RA；但在病理生理学特点上存在一定差别，如RA
患者多同时表现出体液和细胞免疫功能的异常，而AA鼠模型会出现免疫功能紊乱，且缺乏慢性病理过程，
有一定的局限性。
2
胶原诱导的关节炎（CIA）
CIA是Trentham[2]等1977建立的实验性关节炎动物模型，多种动物的Ⅱ型胶原均可引起关节炎，但
多用啮齿类和灵长类。CIA作为一种内源性自身抗原介导自身免疫性疾病，是目前研究RA的金标准模
型[3]。
造模机制：胶原蛋白(collagen)是细胞外间质成分，分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中Ⅱ型胶原大量存在
于关节软骨中。当用异源性Ⅱ型胶原（如牛CⅡ或鸡CⅡ）来免疫动物，可诱导体内产生针对关节软骨
中的Ⅱ型胶原的自身免疫反应。
模型特点：CIA造模动物骨性改变更加明显，RA持续时间更长，但其起病较缓慢，没有病情的波动和
复发情况，也没有关节外皮肤及眼部表现的改变。
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胶原抗体诱导的关节炎（CAIA）
CAIA属于CIA模型的扩展，是抗体诱导型关节炎模型中最常见的模型之一。与CIA依赖的MHC单倍型
易感品系相比，CAIA可在大多数小鼠上诱导关节炎，如DBA/1、BALB/c、C57BL/6、C57BL/10等
小鼠[4]。
模型特点：作为CIA模型的扩展，CAIA模型可用于不适合CIA的菌株或基因型，并在短时间内快速发病
，发病率、可重复性及稳定性较高，但所需试剂昂贵，造模成本偏高。
方案1:单一免疫方案(DBA小鼠)
第0天：皮下注射:终浓度为含4mg/ml M. tuberculosis的胶原和CFA乳液；
第0-28天：每7天评分关节炎；
第28-56天：每2-3天对关节炎进行评分，关节炎发病率达到90-100%；
第56天：实验结束。
方案2:加强免疫方案
第0天：皮下注射:终浓度为含1mg/ml M. tuberculosis的胶原和CFA乳液(DBA)或终浓度为含5 mg
/ml M. tuberculosis的胶原和CFA乳液(B6)；
第0-28天：每7天评分关节炎；
第28天：皮下注射(增强剂):终浓度为含5mg/ml M. tuberculosis的胶原和IFA (DBA)或CFA(B6)乳
液；
第28-56天：每2-3天对关节炎进行评分:关节炎发病率达到90-100% (DBA)，50-70% (B6)；
第56天：实验结束。
参考文献
【1】刘琼，王晨瑶等.类风湿性关节炎动物模型的研究进展[J].医学综述，2006，25(5):313-316.
【2】 Trentham DE, et al. Autoimmunity to type Ⅱ collagen: an experimental model of
arthritis.[J]. Exp,1977,146(3):857-866.
【3】Brand D D.et al.Collagen-induced arthritis[J].Nat Protoc,2007,2(5):1269-1275.
【4】Khachigian L M.Collagen antibody-induced arthritis[J].Nat Protoc,2006,1(5):2512-6.
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